編者按：
　　藥品存在兩重性,它具有治療疾病的作用,但也存不良反應(yīng),。無論是藥品上市前審評(píng)還是上市后再評(píng)價(jià),都需要衡量治療人群使用藥品獲得的治療收益和可能面臨的風(fēng)險(xiǎn),如果治療收益大于風(fēng)險(xiǎn),一般認(rèn)為這個(gè)藥品是安全的。
　　藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度,?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》（以下簡稱《通報(bào)》）公開發(fā)布以來，對(duì)推動(dòng)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作,，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用,。?
　　別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑,，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,，從而減少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物,，在高尿酸血癥等癥的治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用,。然而，隨著藥品的大量應(yīng)用,，其不良反應(yīng)也日益凸顯,，尤其是與用藥相關(guān)的重癥藥疹情況。
　　目前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,，別嘌醇片導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及臨床的不合理使用情況仍較為突出,，為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解別嘌醇片的安全性問題,，現(xiàn)對(duì)該藥品的重癥藥疹情況予以通報(bào),，提示服用別嘌醇片后，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥,，及時(shí)到皮膚科診治,。
　　本通報(bào)旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員充分了解可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,，加強(qiáng)合理用藥和用藥監(jiān)護(hù),；相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并積極開展質(zhì)量方面的研究，盡快完善藥品說明書的相關(guān)安全性信息,，同時(shí)做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓(xùn),，指導(dǎo)臨床合理用藥,保障公眾用藥安全。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將繼續(xù)關(guān)注該產(chǎn)品的安全性問題,，及時(shí)反饋相關(guān)信息,，保障公眾用藥安全。

警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹

　　別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構(gòu)體,，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑,，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成,，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物,。臨床主要用于：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥,；②反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者,；③痛風(fēng)石；④尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎??；⑤有腎功能不全的高尿酸血癥。劑型為片劑,。
　　2012年1月1日至12月31日,，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫共收到別嘌醇片不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告485例，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告140例,。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害,、胃腸道損害、全身性損害,，三者合計(jì)占總例次的81.11%,。

　　一,、別嘌醇片的嚴(yán)重皮膚及其附件損害
　　別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（24例）,、重癥多形紅斑型藥疹（6例）,、中毒性表皮壞死松解癥(1例)。
　　【典型病例1】
　　患者,，男,，34歲，因“高尿酸血癥”口服“別嘌醇片”0.2g,，日3次,。連續(xù)服用20天后，全身初見皮疹,，類似麻疹,，并開始發(fā)熱38℃，后升高至40.7℃,?；颊咴谕庠阂恢币浴安《菊睢?治療，后出現(xiàn)全身皮膚脫落,，尤以面部為重,，并有紅腫,。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶為285IU/L,，肝功能異常,診斷為：剝脫性皮炎。停用“別嘌醇片”,，予“葡萄糖酸鈣注射液”,、“地塞米松磷酸鈉注射液”、“復(fù)方倍他米松注射液”抗過敏,，“多烯磷脂酰膽堿膠囊”護(hù)肝治療,。7天后癥狀明顯改善， 14天后全身（特別面部）不再脫皮,，紅腫消退,，皮膚僅有少許發(fā)紅，體溫恢復(fù)正常,。
　　【典型病例2】
　　患者,，男，57歲,，10月20日因“痛風(fēng)”口服“別嘌醇”0.1g日1次,。11月9日面部出現(xiàn)紅斑腫脹，疼痛明顯,，皮疹逐漸增多,，漸累及軀干及四肢,；11月11日開始皮疹迅速加劇，全身紅腫,，軀干部似燙傷樣改變,，自行停藥；11月15日出現(xiàn)發(fā)熱,，最高體溫38.5℃,。11月18日就診，診斷“重癥多形紅斑型藥疹”,，予“地塞米松”10mg靜滴,；11月19日住院治療。入院查體：面部,、軀干及四肢見大小不等的紅斑,、腫脹；軀干部似燙傷樣改變,，丘疹,，部分融合，未見水皰,；口腔,、外陰部粘膜糜爛、破潰,。入院后予皮質(zhì)激素靜滴抗過敏,，相應(yīng)補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣及保護(hù)胃黏膜等支持治療。至12月12日,，患者一般情況良好,，體溫正常，無不適主訴,，四肢及面部皮疹已脫落,，無癢感、痛感等不適,，口腔外陰粘膜修復(fù)完整,，予出院。
　　【典型病例3】
　　患者,，男,，45歲，4月20日患者因“尿酸高”就診,，給予口服“別嘌醇片”,。4月29日患者出現(xiàn)乏力，畏寒,，雙眼不適等癥狀,。自服退燒藥及局部用滴眼劑,，癥狀未見緩解，并于4月30日起前胸開始出現(xiàn)紅斑,，雙手心出現(xiàn)紅斑基礎(chǔ)上的松弛性水皰,，伴高熱，體溫最高達(dá)40℃,。5月3日尿常規(guī)：尿膽原3+,，蛋白質(zhì)微量；血生化：ALT 120 IU /L, AST 101 IU /L, ALB 32g/L,；5月4日皮科查體：患者全身彌漫暗紅色斑疹,，紅斑基礎(chǔ)上可見櫻桃至核桃大水皰，最大直徑達(dá)7cm,，皰壁薄,，松弛，皰液呈黃色,，部分水皰破潰,，以軀干部為主的皮疹大面積融合，表皮松解,。軀干,、耳后、上肢可見散在糜爛面,，口,、眼、生殖器粘膜糜爛,，雙眼瞼水腫,，唇可見糜爛、結(jié)痂,，雙手腫脹，尼氏癥（+）,，診斷為：中毒性表皮壞死松解癥,。5月5日血生化：ALT 171 IU /L ，AST 80 IU /L ,，ALP 98 U/L ,，GGT 123umol/L，TBiL 20.7umol/L,　DBiL 11.2 umol/L,，　TBA 7.2umol/L,；停用別嘌醇片，給予甲強(qiáng)龍,、美羅培南靜滴,，血漿1400ml分4天靜滴,，外用莫匹羅星軟膏、爐甘石洗劑,，紅霉素眼膏,、氯霉素眼水。5月19日病情好轉(zhuǎn),，復(fù)查血生化：ALT 100 IU /L ,，AST 26 IU /L ，ALP 84 IU /L ,，GGT 62umol/L,，TbiL 6.7umol/L，DBiL 3.3umol/L,，TBA 4umol/L,，各項(xiàng)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)。

　　二,、不合理用藥問題
　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫病例報(bào)告分析顯示,，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用現(xiàn)象，而不合理用藥增加了用藥風(fēng)險(xiǎn),。不合理用藥主要表現(xiàn)為：
　　1,、禁忌癥用藥
　　部分說明書中指出“對(duì)本品過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用,?！睌?shù)據(jù)分析顯示，有“對(duì)本品過敏,、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者”使用別嘌醇片的病例,。
　　【典型病例】
　　患者，女性,，75歲,，有青霉素類、頭孢類,、磺胺類藥物,、抗痛風(fēng)藥過敏史。因“右肱骨外科頸骨折,、高血壓病,、痛風(fēng)性腎病” 入院。入院后患者應(yīng)用舒血寧注射液,、參附注射液,、依那普利片、仙靈骨葆膠囊等對(duì)癥治療,?；颊哂?0月17日開始口服別嘌醇片0.2g ,，日3次。10月18日開始出現(xiàn)紅色斑疹,，有癢感,；予左西替利嗪片2.5mg，口服,，日1次,；地塞米松10mg，肌注,，日2次以及爐甘石洗劑外用對(duì)癥治療,。至10月20日，患者皮膚呈大片紫紅色斑,，其上出現(xiàn)大小不等松弛型水皰,，以頸部皮膚和大腿內(nèi)側(cè)皮膚為著，尼氏征（+）,，伴顏面部浮腫,。口腔粘膜糜爛及眼瞼粘膜淺表糜爛,，有黃白色分泌物,。全身皮膚有觸痛感，體溫在38-39℃之間,，伴胸悶,、氣緊，診斷為“中毒性表皮壞死松解癥”,。立即停用所有可疑藥品,，予地塞米松10mg，靜點(diǎn),，日1次,；西米替丁0.2g，靜推,，日1次,；左西替利嗪片5mg，口服,，日1次；莫匹羅星軟膏外涂以及生理鹽水洗眼等,。至10月22日患者訴皮膚痛感減輕,。
　　2、存在藥物相互作用
　　老年人的基礎(chǔ)疾病相對(duì)較多,，從而聯(lián)合用藥,、合并用藥比率較高,，發(fā)生藥物相互作用的情況也較常見。從別嘌醇片病例分析中可以看出,，別嘌醇片合并用藥的現(xiàn)象較多,。合并使用的藥品主要有抗高血壓藥、血脂調(diào)節(jié)藥,、利尿藥,、降糖藥、抗感染藥物等,，具體品種有秋水仙堿片,、阿司匹林腸溶片、吡嗪酰胺片,、卡托普利片,、辛伐他汀片等。其中還有一些病例使用了說明書明確提示與別嘌醇片存在相互作用的藥物：如氨芐西林,、華法林,。
　　【典型病例】
　　患者，男,，76歲,，因“腹痛、發(fā)熱1周”入院,，入院診斷“急性膽囊炎,，深靜脈血栓形成后（病史3年）”，術(shù)后一直服用華法林抗凝,，既往“慢性腎功能不全”病史1年余,。近期因尿酸高給予別嘌醇片0.2g，口服,，日1次,；碳酸氫鈉片0.5g，口服,，日1次治療,。入院后因“急性膽囊炎”給予0.9%氯化鈉注射液40ml+頭孢地嗪鈉針2.0g，靜點(diǎn),，日2次,；奧硝唑針0.5g， 靜點(diǎn),，日2次抗感染治療,。入院2天后，查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者全身出現(xiàn)大片風(fēng)團(tuán)，軀干為主,，無瘙癢,，予停用可疑過敏藥物頭孢地嗪鈉、別嘌醇片等,，予氯雷他定片,、10%葡萄糖酸鈣針靜推、氯苯那敏針肌注抗過敏治療,。入院治療10天后患者全身有多發(fā)脫屑性紅斑,，顏面水腫，眼裂縮小,，考慮為“剝脫性皮炎”,，繼續(xù)予抗過敏對(duì)癥治療。
　　3,、不適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)和用藥劑量
　?。?）在別嘌醇片藥品說明書和2010年版《臨床用藥須知》均提示：①別嘌醇片不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用,。②必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般發(fā)作后兩周左右）方開始應(yīng)用,。數(shù)據(jù)分析顯示有部分病例報(bào)告中患者是在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性炎癥發(fā)作期使用了別嘌醇片。
　　【典型病例】
　　患者,，男,，55歲，10月13日體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸507umol/L,，伴時(shí)有膝關(guān)節(jié)疼痛,，給予別嘌醇片0.1g，口服,，日3次,。10月20日開始出現(xiàn)頭痛、無皮疹,，10月24日開始出現(xiàn)頭痛,、雙瞼紅腫，于眼科就診后,，給予口服阿莫西林,，及滴眼藥水（利巴韋林、氧氟沙星）,。10月29日出現(xiàn)全身皮疹,，雙瞼紅腫加重，口腔粘膜糜爛,、發(fā)炎,，考慮阿莫西林過敏，予停服阿莫西林及別嘌醇片,，給予激素治療后癥狀于11月28日完全緩解,。繼續(xù)按醫(yī)囑服別嘌醇片，服用1片后出現(xiàn)雙瞼不適反應(yīng),，自行服第二片,，第三片后癥狀明顯加重，并出現(xiàn)全身潮紅,、皮疹,、雙瞼紅腫。
　?。?）別嘌醇片說明書【注意事項(xiàng)】指出“有腎,、肝功能損害者及老年人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并應(yīng)減少一日用量,?！睆乃劳霾±蛧?yán)重病例分析中顯示有些老年人并未減量使用藥物。
　　【典型病例】
　　患者,，男,，83歲。于2011年12月21日始規(guī)律服用別嘌醇片0.1g,，日3次,，于2012年1月7日始雙下肢出現(xiàn)皮膚瘙癢，淡紅色皮疹,，并開始逐漸蔓延全身,。于2012年1月15日始出現(xiàn)發(fā)燒，自服維C銀翹片,、阿莫西林等藥物3天,，以及門診予“頭孢泊肟酯、克感利咽口服液”等藥物后,，癥狀仍沒改善,。2012年1月19日予停服別嘌醇片，于2012年1月26日入院治療,，查體：T:39.7℃,，Bp:134/74mmHg，全身皮膚可見暗紅色充血性皮疹,，無水皰及膿皰,，雙側(cè)呼吸音正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞:21.17×109/L,，降鈣素原檢測(cè)4.33ng/ml,，谷丙轉(zhuǎn)氨酶:166IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶:74IU/L，血清總膽紅素:21.7umol/L,，直接膽紅素測(cè)定:8.6umol/L,，肌酐:152.8umol/L。體溫呈弛張熱或雙峰熱,，偶咳嗽,，痰少。經(jīng)初始治療方案后癥狀仍沒有改善,，于2012月1月29日,，醫(yī)囑予地塞米松5mg 靜推,體溫能逐漸降至正常，皮疹顏色較前減退,。于2012月2月3日始,，醫(yī)囑予潑尼松片10mg，口服,，日3次, 后體溫一直維持正常,，全身皮疹逐漸消退，于2012月2月10日出院,。

　　三,、相關(guān)建議
　　1、鑒于別嘌醇片的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多,，除與藥品本身特性有關(guān)外,，還與多種因素如患者個(gè)體差異、超劑量使用,、不當(dāng)配伍用藥,、給藥時(shí)機(jī)等有關(guān)，建議臨床醫(yī)生在使用別嘌醇片時(shí),，需注意劑量,、特殊人群，避免超適應(yīng)癥用藥,，嚴(yán)禁禁忌證用藥,；過敏體質(zhì)患者、高敏狀態(tài)患者慎用,；注意合并用藥,，防止發(fā)生藥物相互作用；服用后,，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥,，及時(shí)到皮膚科診治。
　　2,、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容,，加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并積極開展質(zhì)量和工藝方面的研究,，同時(shí)做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓(xùn)，指導(dǎo)臨床合理用藥,保障公眾用藥安全,。

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配發(fā)問答

　　1. 別嘌醇是什么藥品,，主要用于治療何種疾病,？
　　別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構(gòu)體,，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,，從而減少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物,。臨床主要用于：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥,，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥；②反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者,；③痛風(fēng)石,；④尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎病,；⑤有腎功能不全的高尿酸血癥,。劑型為片劑。

　　2. 別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要有哪些,？
　　別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹,，如：剝脫性皮炎、重癥多形紅斑型藥疹,、中毒性表皮壞死松解癥,。

　　3. 臨床使用別嘌醇片應(yīng)注意什么？
　　臨床醫(yī)生在使用別嘌醇片時(shí),，需注意劑量,、特殊人群，避免超適應(yīng)癥用藥,，嚴(yán)禁禁忌證用藥,；過敏體質(zhì)患者、高敏狀態(tài)患者慎用,；注意合并用藥,，防止發(fā)生藥物相互作用；服用后,，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥,，及時(shí)到皮膚科診治。

　　4. 何為重癥藥疹??
　　藥疹是最常見的藥物過敏反應(yīng)之一,是通過注射,、口服,、吸入等途徑使用藥物,，引起的多種類型的皮膚粘膜反應(yīng)。大多數(shù)的藥疹表現(xiàn)比較輕微,，可以通過停藥相應(yīng)治療好轉(zhuǎn),。重癥藥疹是指病情危重、可能危及生命或者需要入院治療的藥疹,，如重癥多形性紅斑型藥疹,、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎等,。這種藥疹發(fā)病率非常低,，但死亡率比較高；常常表現(xiàn)為泛發(fā)全身的皮疹,，皮疹形態(tài)多樣,，如紅斑、靶樣損害,、大皰,、膿皰等；除皮疹,，患者還會(huì)出現(xiàn)粘膜損傷,，如口腔、眼部,、生殖器等部位粘膜損傷,，此外，患者還會(huì)伴有發(fā)熱,、肝,、腎功能損傷。

　　5. 哪些藥物可能導(dǎo)致重癥藥疹?
　　文獻(xiàn)稱可致敏藥物有100多種,，常用藥物有抗菌藥,、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥等,，已知可以導(dǎo)致重癥藥疹的藥物有別嘌醇,、卡馬西平、拉莫三嗪,、苯巴比妥,、苯妥英鈉、美洛昔康,、吡羅昔康,、替諾昔康、奈韋拉平,、磺胺嘧啶,、磺胺多辛,、磺胺異惡唑、磺胺甲基異惡唑及柳氮磺胺吡啶等,。國外已有研究提出某些藥品（如卡馬西平）引起的重癥藥疹與某些基因類型相關(guān),。

　　6. 應(yīng)該如何做減少重癥藥疹的損害？
　　使用了已知可以導(dǎo)致重癥藥疹的藥物出現(xiàn)皮疹后應(yīng)立即停藥并就醫(yī),。盡量避免同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)的品種,。科學(xué)合理的使用藥物,。

來源：SFDA